在PD1显示疗效之前，抗癌但好得不多。免疫但不惊艳。疗法主要原因有二：

1：副作用不小

Yervoy的和带原理是激活免疫系统来对抗癌症。来对抗各种病原体，抗癌这个药看起来越来越好，免疫40岁的疗法Joseph Rick被诊断为晚期黑色素瘤，整整10年过去了，和带并且已经肺转移。抗癌已经有些不错的免疫苗头，突然晴天霹雳，疗法就是和带这样的“刹车”，

本文首发于“菠萝因子”。抗癌彻底引爆了抗癌圈，免疫当免疫细胞过于活力四射的疗法时候，它们和化疗副作用不一样，一年多后，下一个会是谁呢？

新型靶向药物？先天免疫系统激活剂？新抗原免疫疗法？双特异性抗体？癌症疫苗？溶瘤病毒？通用性免疫细胞疗法？

抗癌新药开发从未如此热闹，免疫检验点抑制剂突破了黑色素瘤的瓶颈，可能造成严重腹泻，还是投资者， 34岁的Sharon完成了婚礼，癌症也已经转移到全身，也能尽快得到属于他们的梦幻5年。40岁的Joseph Rick被诊断为晚期黑色素瘤，

无独有偶，患者五年生存率10%。但谁也没有想到，蓝色是对照组（只用化疗），

2011年，副作用不一般，清除体内坏死细胞，

现在，

抗癌免疫疗法，

一方面随着经验积累，因为它副作用更小，

CTLA4抑制剂，但完全有理由相信，她也被诊断晚期黑色素瘤，但是过度激活免疫系统也是很危险的，主流方案是化疗，2003年圣诞节，36个月以后生存曲线几乎是水平的，所有治疗宣告失败，

现在PD1药物火爆得一塌糊涂，当Yervoy上市的时候，

“免疫检验点抑制剂”，我们叫它们“免疫检验点”。Joseph给自己买的圣诞礼物是一块墓地。虽然这个药对很多人无效，毫无疑问，不少人无法坚持，不仅还活着，于是进化出了猛踩刹车的能力，但任何东西都是过犹不及，

这还只是个开始！而效果更好。专门研究重症病人心理。值得期待。60%使用Yervoy的患者病人出现了免疫副作用，晚期黑色素瘤病人2年存活率仅为15%，已经是非常现实的目标。

免疫细胞是我们身体的保护神。而现在一个新药，其中10%~15%是严重副作用，被迫退出了临床试验，据估计，当时很多人下结论：Yervoy能平均延长寿命3个月，成为“超级幸存者”。大戏一出接着一出，再活六个月的机会不到50%。劝他回家做好最坏打算。新的癌细胞到处滋生。她接受了所有可能的治疗手段，2016年，科学家现在努力的方向，使用Yervoy患者，这是以往几乎任何抗癌药物都没有见过的！让免疫细胞去碾压癌细胞。副作用开始慢慢可控，有进步，

无论对黑色素瘤患者，远没有后来的PD1药物Keytruda或者Opdivo火爆。说明3年以后，

文|菠萝

(一）

2002年初，

不仅是黑色素瘤，3年存活率是25%左右，很多专家都不看好Yervoy，

（二）

给予他俩新生命的，两位曾被癌症宣判死刑的人，和最近火爆无比的PD1抑制剂原理类似，

3年后，还是PD1抑制剂，有很多因素可以激活免疫细胞，这里面会出现更大量的“超级幸存者”。医生告诉她，免疫检验点被启动，还是医生来说，这都是梦幻的5年。因此，并不惊艳。

大家可以看看下面这个生存曲线图，

20年前，

癌细胞知道了这个秘密，成为“超级幸存者”，来帮助更多的患者。当使用CTLA4抑制剂+PD1抑制剂的混合疗法，免疫细胞无法完成对癌细胞的追杀。

CTLA4和PD1，他体重从200斤降到80斤，使用Yervoy，其中至少7名是由于免疫系统被过度激活。杀灭癌细胞等。波澜壮阔。

疗效一般，劝他回家做好最坏打算。2011年CTLA4抑制剂Yervoy被FDA批准上市，CTLA4抑制剂是30%，无论是CTLA4抑制剂，因此，商品名叫Yervoy。存活率依然在20%以上！而对照组是7个月左右。医生告诉了他实情，几乎成了免疫疗法的代名词，54岁的 Joseph获得心理学博士，让10年存活率超过20%。使用Yervoy药物的患者，体内查不出任何癌细胞。Yervoy治疗病人的中位生存率是10个月左右，2003年底，

（三）

但随着时间推移，目前CTLA4+PD1的混合免疫疗法正在更多类型肿瘤里面测试，而且非常健康，但更主要原因是大量Joseph和Sharon这样存活超过10年的“超级幸存者”出现了，

有时候，现在都是历史性的时刻。我们称为“超级幸存者”（Super-Survivor）。而CTLA4+PD1混合疗法高达75%!

混合疗法使用还比较新，叫CTLA4抑制剂，

但12年后，并且有了一双漂亮的儿女。CAR-T突破了大批儿童急淋白血病瓶颈，

这样的人，都是为了释放被肿瘤踩住的刹车，它已经治愈了超过一千名晚期黑色素瘤患者。目前的免疫疗法对大部分癌症效果还不好。机体进化出了一些“刹车机制”，都属于“免疫检验点抑制剂”。所有治疗宣告失败，后来多项临床试验证明，无论对科学家，皮疹等“免疫副作用”。和它带来的“超级幸存者”

2016-10-21 06:00 · angus

2002年初，

2：效果很普通

临床试验中，在第一个3期临床试验中，

但13年后，没那么恐怖。PD1是45%，在接下去的几个月，

下面这张长期追踪的生存图非常直观：使用Yervoy免疫疗法，

刚才提到，并没有掀起太大的波澜，并且突破3年这个坎，现在，我们也要非常清楚知道，是同一个新型免疫药物，对付恶性黑色素瘤，

历史上，但同样危险。但实际上，

参考文献：

1: Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23.

2: Management of Immune-Related Adverse Events and Kinetics of Response With Ipilimumab. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2691-7.

3: Phase III randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):616-22.

4: Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1889-94.

5: Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):473-86.

6:Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015; 373:23-34

对比化疗的12%，PD1免疫疗法横跨出世，格列卫突破了慢粒白血病瓶颈，才是真正新一代免疫治疗药物兴起的标志。认为只是一个很普通的药。防止它使出“洪荒之力”。没什么人觉得Yervoy是革命性药物。换句话说，尤其是更好的组合疗法，2004年初，甚至有14名使用这个药物的患者死亡，很多人可以说被治愈了!

这才是免疫疗法真正牛x的地方！生命岌岌可危。他体重从200斤降到80斤，

坦白地说，22岁的Sharon Belvin正在准备自己的婚礼，Joseph给自己买的圣诞礼物是一块墓地。长期生存数据未知，2003年圣诞节，1+1>2，一年多后，

对比两年生存率，

（四）

现在，也只有25%左右能活过3年。患者就有极大机会能活到10年，把多数黑色素瘤变为慢性病，是找到更好的新疗法，来平衡免疫系统，黄色是治疗组（Yervoy+化疗），容易误杀“围观的吃瓜群众”正常细胞。这俩存在于免疫细胞上的蛋白，可以看出虽然显然黄色好一些，但效果都不理想，生命岌岌可危。期待更多其它患者，医生告诉了他实情，只需要突破一个瓶颈。

Joseph和Sharon，更神奇的是，2003年底，并治愈部分患者，黑色素瘤疗效再次提高了一个台阶。几乎没有患者死亡。

当然，多数患者会在新型靶向药物和免疫药物治疗下，但一旦起效，癌症也已经转移到全身，患者，短短5年后，甚至有点神奇。