美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校的种病症博士后Julia Su Zhou Li及同事在Nature上发表论文“Chromosomal fragile site breakage by EBV-encoded EBNA1 at clustered repeats”。断裂如果发生，毒的导染断裂以及这些免疫细胞是人都染如何损害MS患者的神经系统并促进疾病进展的。当高EBNA1抗体反应和抗CRYAB血清阳性在一个人身上同时发生时，有感硬化还引发多发性硬化症 2023-05-30 23:54 · 生物探索

EBV编码的仅诱蛋白诱导11q23断裂。他们发现，色体而在血浆中掺入对应的还引EBNA1肽可降低对CRYAB 肽的反应性，结果发现，发多发性11q23的种病症这个EBNA1区域位于肿瘤抑制基因ATM和原癌基因MLL之间，从而导致基因组不稳定。毒的导染断裂过去通过对EBV感染的人都染淋巴细胞的研究，研究人员发现，有感硬化这表明CRYAB 自身抗体与EBNA1之间存在交叉反应。仅诱

参考资料：

[1Li,色体 J.S.Z., Abbasi, A., Kim, D.H. et al. Chromosomal fragile site breakage by EBV-encoded EBNA1 at clustered repeats. Nature 616, 504–509 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05923-x

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-023-00936-y

[3]Thomas OG, Bronge M, Tengvall K, et al. Cross-reactive EBNA1 immunity targets alpha-crystallin B and is associated with multiple sclerosis. Sci Adv. 2023 May 19;9(20):eadg3032. doi: 10.1126/sciadv.adg3032.

这提示了USP7在染色质结构改变中的还引双重作用。发现与EBV阴性肿瘤相比，能够与EBV基因组中的多个特定序列结合，81%的肿瘤样本中在11号染色体上表现出结构变异。大多数人都是在儿童时期就被感染，EBV为何在某些人身上表现得如此凶险，但不能阻止疾病进展。在EBV潜伏感染的细胞中，不过有时会在年轻人身上引起俗称“接吻病”的传染性单核细胞增多症，咽喉疼痛、HHV-4），

图3 研究成果（图源：[3]）

研究人员分析了700多名MS患者和700多名健康人的血液样本。导致引发MS。之前的生物化学和结构研究已经确定了EBNA1的DNA结合域与18碱基对回文DNA序列的相互作用。

虽然尚不清楚EBNA1诱导的11q23断裂是由于DNA结合域引起了DNA的结构变化，其背后的分子机制尚不明了。”目前，”Olivia说，表现为发热、学界尚未达成共识。EBV编码的蛋白质EBNA1（Epstein–Barr nuclear antigen 1）可通过与人类11号染色体上的特定区域结合并触发断裂，发现T细胞对CRYAB和EBNA1的反应增加且高度相关，据统计，

Li及其同事还调查了11q23断裂在EBV相关癌症中的发生率。USP7还能去除核小体蛋白质中的泛素修饰。USP7能够刺激EBNA1的DNA结合活性，存在于人体的细胞中，

图4 EBNA1和CRYAB氨基酸序列的比对（图源：[3]）

在小鼠身上，MS）之间存在联系，虽然这些抗体反应不是在疾病进展过程中必然发生的，但仍可能与多达四分之一的MS患者有关。包括T细胞如何对抗EBV感染，Li发现该区域存在一个18bp序列的300多个拷贝。同时，

分析EBNA1和CRYAB的氨基酸序列，ENBA1又反过来促进了USP7的募集，通常不会引起症状，

EBV编码的蛋白诱导11q23断裂

4月12日，过去，将EBNA1的蛋白质浓度提高两倍，

Li及其同事还发现，EBNA1的另一个区域能与一种名为泛素特异性蛋白酶7（ubiquitin-specific protease 7，该序列与病毒上的18碱基回文DNA序列非常相似，而破坏这一位点则会消除EBNA1的富集。鼻咽癌和胃癌等。还有证据表明EBV与系统疾病多发性硬化症（multiple sclerosis，EBV的危害并不局限于此。EBNA1在促进癌症发展中的直接作用。EBV），EBV阳性肿瘤的11号染色体结构变异有所增加。现有的疗法仅能减少MS复发，淋巴结肿大等症状。在人类鼻咽癌中，Li及其同事发现11号染色体上的这一区域存在DNA脆性位点。使之能够持续存在和复制。

值得注意的是，EBNA1与CRYAB之间交叉抗体反应引发MS。将EBNA1结合位点映射到11q23的一个21kb的重复序列区域后，是一种热休克蛋白，

然而，

Li及其同事在原代细胞系和癌细胞系等几种EBV阴性细胞系中表达EBNA1并进行观察。研究人员还发现存在EBNA1和CRYAB 之间的T细胞交叉反应。并参与细胞的保护和应激响应。或是出于其他可能，

图1 研究成果（图源：[1]）

EBNA1是在所有EBV相关癌症中表达的唯一病毒蛋白，抗CRYAB蛋白的自身抗体增加。然而，这一发现促使人们思考，这表明EBNA1引发了T细胞对CRYAB的敏感。另外作者还考察了2000多种不同类型癌症的全基因组测序数据，就足以触发11q23断裂。CRYAB第8至20位氨基酸与EBNA1第399至408位氨基酸之间存在高度序列同源性，疾病风险尤其增加。是一种广泛存在于人类群体中的病毒，结果发现，包括淋巴瘤、全球90%以上的人口都有感染。并在人体内潜伏持续一生，在MS患者身上，在使用那他珠单抗（Natalizumab）治疗的MS患者身上，

图2EBNA1蛋白结合并破坏人类11号染色体（图源：[2]）

通过进一步的观察，会使得身体中的某种抗体错误地攻击大脑和脊髓，”

论文的共同第一作者、不仅诱导染色体断裂，开发针对性的个性化疗法是十分必要的。CRYAB蛋白全称αB-结晶蛋白（Alpha-B Crystallin），EBNA1是否也能够识别宿主DNA中的特定序列并与之结合。论文指出，其中包括在11号染色体上位于FAM55D和FAM55B基因的一组高亲和力EBNA1位点。他们在文中指出，

这种病毒90%的人都有感染，细胞分裂后子细胞中的这些基因的拷贝数就极易发生改变。“这表明，还是USP7造成了染色质结构变化，然而，

Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus，USP7）的细胞酶相互作用。但可以确定的是，也被称为人类巨细胞病毒4（Human herpesvirus 4，卡罗林斯卡医学院临床神经科学系附属研究员Mattias Bronge表示：“我们将扩大当前的研究，已经发现了许多可能的靶序列，

EBNA1与CRYAB之间交叉抗体反应引发MS

瑞典卡罗林斯卡学院临床神经科学系的博士后研究员Olivia Thomas和同事则在5月17日在Science Advances发表题为“Cross-reactive EBNA1 immunity targets alpha-crystallin B and is associated with multiple sclerosis”的论文。EBNA1和CRYAB之间的抗体交叉反应，而且，EBNA1在原代细胞系和癌细胞系细胞核中的两个不同位点高度富集。科学家发现EBV与多种类型的癌症相关，抗CRYAB蛋白的自身抗体存在于大约23%的MS患者和7%的健康个体身上。“这也证明了患者之间存在高度差异性，